高等药物化学课程答案

⾼等药物化学课程习题⼀、单项选择题1、下列哪个说法不正确

A. 具有相同基本结构的药物，它们的药理作⽤不⼀定相同B. 最合适的脂⽔分配系数，可使药物有最⼤活性

C. 适度增加中枢神经系统药物的脂⽔分配系数，活性会有所提⾼D. 药物的脂⽔分配系数是影响药物活性的因素之⼀E. 镇静催眠药的lg P值越⼤，活性越强2、药物的解离度与⽣物活性有什么样的关系A. 增加解离度，离⼦浓度上升，活性增强B. 增加解离度，离⼦浓度下降，活性增强C. 增加解离度，不利吸收，活性下降D. 增加解离度，有利吸收，活性增强E. 合适的解离度，有最⼤活性3、lg P⽤来表⽰哪⼀个结构参数A. 化合物的疏⽔参数B. 取代基的电性参数C. 取代基的⽴体参数D. 指⽰变量E. 取代基的疏⽔参数4、下列不正确的说法是

A. 新药开发是涉及多种学科与领域的⼀个系统⼯程B. 前药进⼊体内后需转化为原药再发挥作⽤C. 软药是易于被代谢和排泄的药物

D. ⽣物电⼦等排体置换可产⽣相似或相反的⽣物活性

E. 先导化合物是经各种途径获得的具有⽣物活性的药物合成前体5、氟尿嘧啶通过细胞膜,常以( )⽅式进⾏A.简单扩散B.加速扩散C.主动转运D.吞饮过程E.易化扩散

6、下⾯叙述中不正确的是

A.理化性质主要影响⾮特异性结构药物的活性。

B.特异性结构药物的活性取决于与受体结合的能⼒及化学结构。C.分⼦结构的改变⼀般不对脂⽔分配系数发⽣显著影响。

D.作⽤于中枢神经系统的药物,需要通过⾎脑屏障,⼀般具有较⼤的脂⽔分配系数。E.具有相同解离率,作⽤于相同受体的化合物,多显⽰相同的⽣物活性。7、下列哪⼀项不能⽤药物的化学修饰⽅法来解决A.提⾼药物的选择性B.提⾼药物的稳定性C.改善药物的吸收D.改变药物的作⽤类型E.延长药物的作⽤时间8、通常前药设计不⽤于

A. 增加⾼极性药物的脂溶性以改善吸收和分布

B. 将易变结构改变为稳定结构，提⾼药物的化学稳定性C. 消除不适宜的制剂性质D. 改变药物的作⽤靶点

E. 在体内逐渐分解释放出原药，延长作⽤时间⼆、填空题

1．标准的Hansch⽅程是。

2．⽤于测定脂⽔分配系数P值的有机相溶剂是正⾟醇。3．在电荷丰富的分⼦与电荷相对缺乏的分⼦间发⽣的键合是。

4．药物从给药到产⽣药效的过程可分药剂相，药物动⼒相，药效相三个阶段。

5．根据在体内的作⽤⽅式，可把药物分为两⼤类，⼀类是结构⾮特异性药物，另⼀类是结构特异性药物。

6．药物和受体的分⼦间相互作⽤⽅式有离⼦键，氢键，离⼦偶极，偶极-偶极，范德华⼒，电荷转移复合物，疏⽔键等。7．药物的理化性质对药效产⽣重要影响，影响最重要的三种理化性质是溶解度，分配系数，解离度。8．Hansch⽅法常⽤的三类参数是疏⽔性参数，电性参数，⽴体参数。

9．在⽤计算机辅助药物设计研究时，如果能在蛋⽩库中找到受体的三维晶体结构，⼀般选择以⽣物⼤分⼦的3D结构为基础的⽅法⽅法进⾏研究

10．在⽤计算机辅助药物设计研究时，如果受体的三维晶体结构不清楚，可供选择的研究⽅法有（写出三种）：分⼦形状分析法，距离⼏何学⽅法，⽐较分⼦场分析法。

11．在研究药物构效关系时，为了延长药物的作⽤时间⼀般可引⼊的最简单的取代基是烷基14．分析药物的构效关系，如果引⼊磺酸基⼀般可使化合物⽔溶性增加，解离度增加，活性不提⾼。

15．药物产⽣药效的决定因素主要有药物的理化性质和药物和受体的相互作⽤。三、名词解释

1．QSAR ：（Quantitative Structure-Activity Relationships ）定量构效关系是研究⼀组化合物的活性或毒性或药代性质与其结构之间、物理化学性质之间或拓扑结构之间的相关的关系，⽤数理统计的⽅法揭⽰化合物活性与上述结构特征或性质的变化规律，并以数学模型或图形表征其间关系的量变规律，并根据信息进⼀步对药物的化学结构进⾏优化，是⼀种新药设计研究⽅法，是计算机辅助分⼦设计的⼀个重要内容。

2．3D QSAR :三维定量构效关系：是引⼊了分⼦三位结构信息进⾏定量构效关系研究的⽅法。这种⽅法间接地反映例分⼦与⽣物法分⼦相互作⽤过程中两者之间的⾮键相互作⽤特

征，相对于⼆维定量构效关系有更加明确的⽆⼒意义和更丰富的信息量。

是以药物分⼦和受体分⼦的三维结构特征为基础，分析结构与⽣物活性间的定量关系。3．CADD ：（Computer-Aided DrugDesign ）计算机辅助药物设计，是利⽤计算机的快速计算功能，全⽅位的逻辑推理功能、⼀⽬的图形显⽰功能，将量⼦化学、分⼦⼒学、药物化学、⽣物学科、计算机图形学和信息科学等学科交叉融汇结合，从药物分⼦的作⽤机理⼊⼿来进⾏药物设计，减少了盲⽬性，节省了⼤量的⼈⼒和物⼒。

4．CoMFA：（Comparative molecular field analysis ）⽐较分⼦场分析法，是通过研究药物的优势构象，⽤各种⽴场反应分⼦的整体性质，建⽴三维的构效关系。该⽅法可以设计新的先导化合物。5．Hansch Analysis ：⼜称线性⾃由能相关模型。Hansh⽅程的基本通式是：

Hansch⽅法主要⽤于2DQSAR的研究，应⽤化合物的疏⽔性参数、电性参数和⽴体参数表达药物的结构特征，分析结构与⽣物活性的构效关系。Hansch⽅法是⼆维的QSAR研究⽅法，该⽅法只考虑了化合物与受体作⽤的位点，没有考虑化合物与受体（酶）的结合时构象的变化，所有参数只能表达⼆维意义上的结构特点，不能研究与受体三维空间作⽤的情况，不能研究药物构象和构型对活性的影响。只⽤于描述药物分⼦的⼆维结构，不能定量地描述三维结构与⽣物活性间的关系。另外只能优化先导化合物，不能发现先导化合物，这些是Hansch⽅法的主要缺陷。

6．Pharmacophore ：药效团，所谓药效团是与特定的⽣物靶标产⽣适宜的相互作⽤，从⽽引发或阻断⽣物效应所必需的⽴体和典型特征的集合，换⾔之，药效团是产⽣特定药理作⽤所必需的物理化学特征及其在空间的分布。药效团是⼀个抽象的概念，不是具体的分⼦，⽽是⼀组离散的物理化学特征，分布在空间的特定位置。对于与特定靶标结合的药效团，特征之间的距离⼤致固定在⼀定的范围。作⽤于不同靶标的药效团是不同的，有不同的物化特征，距离也不相同。

7．Pharmacophoric conformation：药效构象，当药物分⼦与受体相互作⽤时，药物与受体互补并结合时的构象，称为药效构象。药效构象并不⼀定是药物的优势构象，不同构象异构体的⽣物活性也有差异。四、问答与论述题关于药物作⽤⽣物学知识

1.⽣物⼤分⼦结构⽅⾯的特征与共性有哪些？

结构⽅⾯：1、具有多种单体的共聚物。包括蛋⽩质多肽链的⼀级结构、DNA和RNA多聚核苷酸链的⼀级结构、多糖。2、具有多层次结构。包括蛋⽩质的三维空间结构、DNA和RNA的三维空间结构。

3、⽣物⾼分⼦结构的可变性。包括⼀级结构的改变、⾼级结构的改变、结构可变性的限度。

2.⽣物⼤分⼦功能⽅⾯的特征与共性有哪些？

功能⽅⾯：1、作⽤的专⼀性。⽣物⼤分⼦在机体内⾏使各种各样的功能，参加各种反应，它们所⾏使的功能和参加的反应都有⾼度专⼀性

2、作⽤的配合和协调。⽣物⼤分⼦中的亚基之间或同⼀个分⼦中不同区域间都相互联系，⽣物体内的成千上万的⽣物⼤分⼦更是相互配合，彼此统⼀。3.试述药物-受体相互作⽤的化学键类别及特点。1离⼦键

构成蛋⽩质和多肽的酸性氨基酸残基如天冬氨酸和⾕氨酸在形成肽键后仍有游离羧基，在⽣理PH条件下部分离解成负离⼦；碱性氨基酸残基如赖氨酸和精氨酸的游离氨基酸质⼦化成正离⼦；核酸的磷酸基具有负电荷。这些离⼦可与含有相反电荷的药物分⼦（持久性电荷如季氨离⼦和磺酸基，部分离解性基团如羧酸和氨基等）可⽣成离⼦-离⼦相互作⽤。2离⼦-偶极作⽤⾦属蛋⽩酶的活性中⼼如锌离⼦可与负电荷的未偶电⼦对配位结合，例如与巯基、咪唑环或羟肟酸等结合，这些基团在⾦属蛋⽩酶与抑制剂形成复合物中起重要作⽤

3偶极-偶极作⽤

偶极-偶极作⽤能与距离的三次⽅成反⽐，其作⽤低于离⼦-偶极作⽤，但因受体和药物分⼦中元素电负性的差异，⼴泛存在游偶极键，所以这类作⽤的总和是相当可观的，对识别和结合的特异性有重要的贡献4诱导作⽤

药物与受体的识别和形成复合物常常伴有电荷的重新分布，这种分布包括诱导极化（分⼦内）和电荷转移（分⼦间），其结果是增强了药物与受体的吸引做哟哦难过。例如叶酸与⼆氢叶酸还原酶的识别和结合过程是部分电荷从蝶啶环移向⾕氨酸基上，导致电荷密度发⽣重要变化，有利于双键的还原5氢键作⽤

DNA维持双螺旋的结构是通过腺嘌呤A与胸腺嘧啶T间形成两个氢键，鸟嘌呤G与胞嘧啶C 间形成三个请柬；维持蛋⽩质α螺旋或β⽚层是靠酰胺中的氧与另⼀残基H-N氢之间形成氢键。6电荷转移作⽤

电荷转移的能⼒与给体的电离势或最⾼占据轨道和接受体的电⼦亲和⼒或最低空轨道之差值成正⽐，相差越⼤，转移能越强7螯合作⽤

螯合环最常见和稳定的是五元环合六元环，含硫的四元螯合物也是稳定的，三元螯合环确实很难形成。体内有许多可发⽣螯合作⽤的物质，如氨基酸、蛋⽩质和三羧循环中某些羧

酸等都是良好的配体。体内存在的可螯合的⾦属离⼦有铁、镁、铜、锰、锌和钴等，它们是⾎红蛋⽩和许多酶系的必需的辅基。

4.如何理解药物与受体的互补性？1）、受体与配体结合具有可逆性。2）、受体与配体结合有⾼度的特异性。

3）、受体与配体结合有⾼度的亲和⼒（低浓度的配体就可激活受体）。

4）、受体与配体结合具有饱和性（受体数⽬有限，药物效应与配体占领受体数⽬成正⽐）。5）、配体（药物）与受体结合产⽣效应，须配体具有内在活性。

6）、受体具有⾼度的敏感性，（主要是靠后续的信息传导系统，细胞内第⼆信使的放⼤分组、整合）。5.影响药物-受体相互契合的⽴体化学因素有哪些？

1⼏何结构。由于分⼦中存在刚性或半刚性结构部分，如双键或酯环，使分⼦内部分共价键的⾃由旋转受到限制⽽产⽣顺反异构现象称为集合异构。

2光学异构，由于分⼦中原⼦或基团的排列⽅式不同，使亮哥分⼦⽆法叠合的⼀种⽴体异构现象3构象异构，分⼦内各原⼦和基团的空间排列因单键旋转⽽发⽣动态⽴体异构现象称构象异构6. 根据药物-受体相互作⽤的4种动⼒学学说解释agonist和antagonist。1）亲和⼒和内在活性学说

根据Ariens的学说，激动剂和拮抗剂都与受体有亲和⼒，因⽽都能形成药物-受体复合物，但只有激动剂有内在活性，能产⽣刺激，⽽拮抗剂不能引发⽣物效应。

铰链学说（charniere theory）认为与药物结合的受体上有两个部位：1特异部位，可与激动剂的药效团作⽤。2⾮特异部位，与拮抗剂的⾮极性基团相互作⽤。激动剂和拮抗剂都能和受体的特异部位结合，这种结合的本质是可逆性的弱键结合，并有竞争性；但拮抗剂还会通过疏⽔键，电荷转移或范德华⼒与受体的⾮特异部位结合，该结合⼒较强，即使加⼊过量的激动剂也不能将拮抗剂除去。2）速率学说：

激动剂与受体的结合与离解都很快，⽽且离解速率⼤于结合速率，因⽽单位时间内产⽣多次“量⼦”刺激（刺激脉冲）；拮抗剂的结合速率⼤于离解速率，因⽽可以解释拮抗剂的作⽤。速率学说可对某些实验现象作出合理的解释。例如某些拮抗剂在以你发效应产⽣阻断作⽤之前，可以有短暂的刺激作⽤。总之，激动剂的特征是较⾼的离解速率，部分激动剂有中等的离解速率，⽽拮抗剂的离解速率很⼩，因⽽在单位时间内药物与受体结合的次数较少。

3）⼤分⼦微扰学说

⼤分⼦微扰学说是Belleau提出的，与有道契合学说相似。在考察物与酶，药物与受体相互作⽤，需有构象的互补和适配性，认为药物（或底物）对⽣物⼤分⼦的构象影响可分成两种微扰作⽤；1特异性构象微扰，是底物或激动剂与⼤分⼦结合的过程2⾮特异性构象微扰是抑制剂或拮抗剂与⼤分⼦结合过程。药物分⼦若对⽣物⼤分⼦产⽣以上两种作⽤时，则为部分激动剂。特异性微扰和⾮特异性微扰所产⽣的效应与相对⾃由能变化有关。例如三甲基烷铵对胆碱酯酶的作⽤反映了这种变化。4）“双态”模型的占据-活化学说

“双态”模型的占据-活化学说是Ariens和Rodrigues de Miranda 在1979年提出的。认为未被药物占据的受体有两种状态，即⾮活化态R和活化态R*，两种状态处于动态平衡：

。激动剂对于活化态受体有较⾼亲和⼒，因⽽使平衡向R*⽅向移动；拮抗剂对于⾮活化态受体的亲和⼒强，使平衡向⽣成R的⽅向移动：

7.⽣物膜的基本组成与结构特征有哪些？

基本结构特征：磷脂双分⼦层，上⾯有蛋⽩质，外侧部分蛋⽩质上有糖类（也叫糖蛋⽩）结构特征：磷脂双分⼦层：细胞的主体架构，将细胞内外分开，维持个体独⽴性

蛋⽩质：⼀部分作为运输通道⽤于运送离⼦（K,Na等），另⼀部分作为⽀撑⽤（与磷脂⼀起构成⾻架结构）糖蛋⽩：⽤于细胞识别，常⽤于免疫过程中吞噬细胞识别异⼰物质8.举例说明以被动转运和特殊转运为特征的分⼦机制。被动转运：

（1）物质从⾼浓度的⼀侧，通过膜转运到低浓度的另⼀侧，即沿着浓度梯度（膜两边的浓度差）的⽅向跨膜转运的过程。（2）这类转运是通过被转运物质本⾝的扩散作⽤进⾏的，是⼀个不需要外加能量的⾃发过程。（3）许多物质的被动转运过程需要特殊的蛋⽩载体帮助。特殊转运：

主要包括主动转运和易化扩散。

（1）主动运送的机理是：在膜⼀侧的待运离⼦先同膜上的载体蛋⽩结合,形成相应的复合物，在到达运送部位后, 与之偶联的ATP分解放出能量, 使复合物变构, 导致载体与被运药物亲合⼒降低, 将药物释放于膜的另⼀侧。所以穿过细胞膜的主动运输, 与离⼦泵及参与药物或相关离⼦运输的酶系统(Na+、K+活化的ATP酶)等因素有关。

（2）易化扩散是介于主动转运和被动扩散之间的⼀种转运形式，这⾥药物与相应的载体结合，由载体将其带⼊膜内，与主动转运相同，易化扩散也具有饱和性，但是它⼜与被动扩散类似，其推动⼒是浓度梯度，因此这种扩散不消耗能量。9 什么是受体？受体学说对发掘新药有何意义？

受体(receptor)是细胞膜上的特殊蛋⽩分⼦，可以识别和选择性地与某些物质发⽣特异性受体结合反应，产⽣相应的⽣物效应。

10 试阐述⼀个药物在体内的作⽤的⼀般过程？指出影响药物作⽤的⼀些因素，并进⾏举例。⼀、吸收、分布、代谢和排泄。

1)吸收：除去只要求发挥局部作⽤的药物外，药物必须通过不同途径吸收⼈⾎，并且达到有效⾎浓度时，才能发挥作⽤。药物的吸收过程是药物分⼦通过细胞膜(如胃肠粘膜、⽑细⾎管壁等)的过程，这⼀过程就叫药物的吸收。影响药物吸收的因素很多，如给药途径不同，吸收的速度也不相同，例如先锋霉素静脉输液给药就⽐⼝服给药吸收速度要快。药物制剂不同，吸收速度也不同，如治疗糖尿病的胰岛素，有短效、中效、长效胰岛素，因为它们制剂不同，吸收速度也不相同。机体的功能状况如果不相同，吸收的速度也不同，如休克病⼈的微循环障碍，药物吸收速度就必然减慢或停滞。2)分布：经过吸收⼈⾎的药物，⼀般都会通过⾎液循环被转运到⾝体的不同部位，进⼊不同组织、器官的细胞间液或细胞内液中去，这⼀过程叫做药物的分布。绝⼤多数药物在体内分布是不均匀的，如⾎管丰富、⾎流量⼤的器官(⼼、肝、肾等)往往药物浓度⾼；某些药物与器官的亲和⼒⼤(如碘与甲状腺)则该处的浓度⾼。3)代谢：进⼊体内的药物⼀般都要经历各种化学变化，如氧化、还原、中和、分解、结合等。这⼀系列过程称为药物代谢或⽣物转化。药物代谢主要在肝脏中进⾏，如果肝功能不良，药物代谢会受到⼀定影响，可造成药物作⽤时间延长，毒性增加或体内蓄积。4)排泄:进⼊⼈体的药物，⽆论是否被代谢，最后都要排出体外，只是排泄速度和排泄途径不同⽽已，这就叫排泄。药物的排泄途径主要是通过肾脏排出体外，主要的排泄器官是肾脏，对于肾功能不全的病⼈，⽤药时应减低剂量或减少给药次数，对于肾脏有损害的磺胺药等尽量避免使⽤。除肾脏外，挥发性药物如⼄醚可通过呼吸道排泄，强⼼甙和某些抗⽣素(如四环素、红霉素)等部分经胆汁排泄，另外唾液腺、消化腺、汗腺和妇⼥的乳腺也是⼀些药物的排泄途径，因此哺乳期妇⼥应注意防⽌由于⾃⾝服药⽽间接造成婴⼉中毒。⼆、因素：

11 什么是药物代谢？试从药物代谢⾓度阐述对⼄酰氨基酚药物毒副作⽤发⽣的原因。

代谢：进⼊体内的药物⼀般都要经历各种化学变化，如氧化、还原、中和、分解、结合等。这⼀系列过程称为药物代谢或⽣物转化。

对⼄酰氨基酚被摄⼊体内后⼤约90%-95%在肝脏中代谢，在24⼩时内以原形，或者与葡萄糖苷酸、硫酸盐及半胱氨酸结合的形式从肾脏排泄。在肝脏代谢的对⼄酰氨基酚中有60%与葡萄糖苷酸结合，30%与硫酸盐结合，都形成⽆毒性物质；只有5%左右的对⼄酰氨基酚需在肝细胞⾊素P450酶系统作⽤下完成代谢。剩余⼩于5%的对⼄酰氨基酚以原形经肾脏排泄。对⼄酰氨基酚在肝脏内代谢过程中，⼤部分约90%的对⼄酰氨基酚通过结合葡萄糖苷酸

和硫酸盐形成⽆毒性的物质，⼀⼩部分约5%的对⼄酰氨基酚药物被肝脏细胞⾊素P450酶氧化。CYP2E1等P450酶把对⼄酰氨基酚转化为⾼活性有毒等中间代谢物N-⼄酰苯亚胺基醌。通常情况下该产物很容易与肝脏⼤分⼦不可逆结合，可以很快的与肝内的⾕胱⽢肽共价结合⽣成⽆⽔溶性⽆毒物质有肾脏排出，说明对⼄酰氨基酚药代动⼒学在正常情况下不会产⽣毒性。但是摄⼊过量的对⼄酰氨基酚，与其结合的葡萄糖苷酸和硫酸盐很快饱和，多于的对⼄酰氨基酚被细胞⾊素P450酶系

CYP2E1等氧化产⽣⼤量具有毒性的NAPQI。与之结合的肝细胞中的⾕胱⽢肽耗尽后，剩余的NAPQI与细胞膜分⼦反应，造成⼤量肝细胞损伤甚⾄死亡。

关于药物先导化合物及其结构修饰⽅法与理论

1 什么是先导化合物，发现先导化合物的途径有哪些？试举例说明。

指通过⽣物测定，从众多的候选化合物中发现和选定的具有某种药物活性的新化合物，⼀般具有新颖的化学结构，并有衍⽣化和改变结构发展潜⼒，可⽤作研究模型，经过结构优化，开发出受专利保护的新药品种。

途径：

⼀. 从天然产物活性成分中发现先导化合物。

1植物来源，如解痉药阿托品是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪等中分离提取的⽣物碱2微⽣物来源，如青霉素

3动物来源，如替普罗肽是从巴西毒蛇的毒液中分离出来的，具有降压作⽤。

4海洋药物来源，如Eleutherobin（C35H48N2O10）是从海洋柳珊瑚中得到的，具有抑制细胞微管蛋⽩聚合作⽤。⼆、通过分⼦⽣物学途径发现先导化合物如在组胺的基础上发展的H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂。三.通过随机机遇发现先导化合物如青霉素、β受体阻断剂

四.从代谢产物中发现先导化合物如由偶氮化合物磺胺⽶柯定发现磺胺类药物，阿司咪唑进⼀步发现诺阿司咪唑五.从临床药物的副作⽤或者⽼药新⽤途中发现由异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药物六、从药物合成的中间体发现先导化合物

2 对先导化合物进⾏化学结构优化的⽅法有哪些？试举例说明。

1．从天然⽣物活性物质中发现先导化合物。如⼼⾎管药物利⾎平、抗肿瘤药长春碱、抗疟药奎宁、镇痛药吗啡、解痉药阿托品等。

2.以体内⽣命基础过程和⽣物活性物质为基础⽽发现先导化合物。如由组胺H2受体的功能和组胺的结构，最终设计出西咪替丁等H2受体拮抗剂类抗溃疡药物。

3.基于临床副作⽤的观察发现先导化合物。如磺胺类抗菌药物，对⽔肿的病⼈有利尿作⽤，属磺胺类药物的副作⽤，这是因为磺胺类药物抑制碳酸酐酶引起的，以磺胺类药物为先导物进⾏结构优化，发展了碳酸酐酶抑制剂类利尿药。

4．基于体内⽣物转化发现先导化合物。如研究镇静催眠地西泮的体内代谢，将其活性中间代谢物奥沙西泮、替马西泮发展为临床⽤药；

5．药物合成中间体作为先导化合物。如从合成五味⼦丙素的中间体，发现了治疗肝炎降酶药联苯双酯。

6．组合化学⽅法产⽣先导化合物。组合化学⽅法可在短期内⽣成数⽬巨⼤的化合物库，配合⾼通量筛选，为⼈们提供了发现和优化先导化合物的新途径。

7．基于⽣物⼤分⼦结构和作⽤机理设计先导化合物。如⾎管紧张素转化酶（ACE）抑制剂就是从其天然底物⾎管紧张素转化酶的结构研究出发设计合成的。

8．随机偶然发现。如1929年，英国科学家Fleming通过观察接种⾦黄⾊葡萄球菌的表⾯⽫被霉菌污染后，污染物临近细菌明显遭到溶菌这⼀现象，揭开了青霉素类药物研究的序幕。3 什么是电⼦等排原理？试写出羟基/羧基/氰基的电⼦等排体

利⽤药物基本结构的可变部分，以⽣物电⼦等排体的相互替换，对药物进⾏结构的改造，以提⾼药物的疗效，降低药物的毒副作⽤的理论称为药物的⽣物电⼦等排体原理。羟基：氟、氨基、甲基羧基：四氮唑、羟肟酸氰基：羰基、卤素

4 经典⽣物电⼦等排体可分为哪些类？举例说明经典⽣物电⼦等排体在药物设计中的应⽤。

举例：如普鲁卡因中酯键上的氧以N-H取代，替换成普鲁卡因胺，⼆者都有局部⿇醉作⽤和抗⼼律失常作⽤，但在作⽤强弱和稳定性⽅⾯有差别

5 举例说明⾮经典⽣物电⼦等排体在药物设计中的应⽤。

-COR与-ROC基团，都是酯，具有相似的疏⽔性，在原来的羧酸和醇的结构差别不⼤的情况下，这两种酯的空间效应和电性效应亦较近似，所以这种酯反转常可作为电⼦等排体应⽤。镇痛药盐酸哌替啶是哌啶羧酸酯，⽽安那度尔是哌啶醇的酯，两者具有相似的溶解度，药理作⽤相同。但后者镇痛作⽤⽐前者增强了15倍。6 是否所有的化合物经过⽣物电⼦等排取代后活性都会提⾼？

不是，例如：基团反转可以使活性增加，也可以使活性降低，如thiorphan及酰胺键的反转物retro-thiorphan与锌蛋⽩酶的结合模式相同，对嗜热聚蛋⽩酶和中型肽链内切酶抑制能⼒相似，但是对ACE的抑制能⼒有很⼤差别7 设计me too药物主要有哪些策略和⽅法？

新药研究开发中Me-too策略的主要⽅法包括应⽤⽣物电⼦等排体替换、前药设计及⼿性药物研究等⽅法。

利⽤⽣物电⼦等排体对先导化合物的某⼀基团逐个进⾏替换得到⼀系列的新化合物是药物化学家研究药物的经典⽅法。药物具有合适的解离度和脂⽔分配系数，才能被充分吸收，达到较⼤的⽣物利⽤度。对⽣物利⽤度较低的药物，为了提⾼⼝服吸收率，可设计为前药，调整其脂⽔分配系数以改善吸收。

拆分消旋体作为Me-too药的⼀种类型，受到许多医药企业的关注。许多国内外⼚商为了延长原有药物的专利期或是增强药物疗效，将过去的消旋药物进⾏拆分，转化成单⼀异构体形式重新批准上市。关于药物设计的⽅法理论

1 什么是前药？载体前药与⽣物前药的区别何在？试举例说明。

药物经过化学结构修饰得到的化合物, 在体外没有药理活性, 在⽣物体或⼈体内可转化为原来的药物⽽发挥药效, 这样称原来的药物为母体药物, 结构修饰后的化合物为前药.

⽣物前体药物不同于载体前体药物，活性物质不⽤于载体暂时性结合，⽽是本⾝的分⼦结构发⽣改变来发挥作⽤。⽣物前体药物本⾝没有活性，有活性的是其在⽣物体内的代谢物，这样避免了代谢反应使化合物失活，反⽽利⽤⽣物体内的代谢⽣成活性化合物。⼀些⾮甾体抗炎药（如舒林酸sulindac）就是基于这样的思路设计的。区别：

2 什么是药物定量构效关系？其中，表述药物化学结构因素、药物⽣物活性的描述符号各有哪些？试举例说明。定量构效关系(QSAR)是⼀种借助分⼦的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学⼿

脂⽔分配系数P：P=㏒C oil/C water化合物克分⼦体积(MV)

摩尔折射（Molar refractivity, MR）van der Waals⽴体参数最⼩⽴体差异参数：MSDSterimol⽴体参数电性参数σ⽴体参数Es疏⽔参数LogP

⽣物活性Φ应该是化合物组成C的函数：Φ＝f（C）

这就是著名的Crum-Brown⽅程

分⼦的⽣物活性主要是由其静电效应、⽴体效应和疏⽔效应决定的，并且假设这三种效应彼此可以独⽴相加。据此提出Hansch模型：

3 前药设计的主要⽅法和策略有哪些？

制备前药的主要⽅法根据化学结构可分为⼆类：1羧酸、醇或酚形成酯；胺类形成酰胺、亚胺、磷酰胺或Mannich碱；醛、酮类形成半缩醛或缩醛、酮；2引⼊偶氮基、糖苷基，肽键与醚键。4 举例说明前药设计在新药研发中的重要作⽤。

应⽤前药原理增加活性化合物的体内代谢稳定性,延长起作⽤时间例如,羧苄青霉素⼝服时对胃酸不稳定,易被胃酸分解失效.将其侧链上的羧基酯化为茚满酯则对算稳定,可供⼝服,吸收也得以改善.

2）利⽤作⽤部位的某些特异的物理及化学或⽣物学特征，应⽤前药原理设计前体药物，可使药物在某些特定靶组织中定位，这样可以提⾼药物作⽤的选择性及疗效如果化合物具有较⾼毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作⽤，则可以在药物分⼦上引⼊⼀个载体，使药物能转运到靶组织细胞部位，⽽后，通过酶的作⽤或化学环境的差异使前药在该组织部位分解，释放出母体药物来，以达到治疗⽬的。许多有效的抗癌药物就是根据这种设想⽽设计的。例如，氮芥是⼀个有效的抗癌药，但其选择性差，毒性⼤。由于发现肿瘤组织细胞中酰胺酶含量和活性⾼于正常组织，于是设想合成酰胺类氮芥，期望它进⼊机体后转运到肿瘤组织时被酰胺酶⽔解，释放出氮芥发挥抗癌作⽤，于是合成了⼀系列酰胺类化合物，其中环磷酰胺已证明是临床上最常⽤的毒性较低的细胞毒类抗癌药。它本声不具备细胞毒活性，⽽是通过在提内的代谢转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基化活性。

许多药物由于味觉不良⽽限制其应⽤。如苦味是⼀化合物溶于⼝腔唾液中，与味觉感受器苦味受体产⽣相互作⽤之故。克服苦味的⽅法，除制剂上的糖⾐法，胶囊法之外，还可利⽤前药的⽅法来解决，即制成具有⽣物可逆性的结构衍⽣物。

4）有的药物由于分⼦中缺少亲⽔基团⽽⽔溶性太⼩，解决的办法之⼀就是利⽤前药原理，在分⼦中引⼊⼀些亲⽔性基团，增加⽔溶性，以利于注射给药。例如，甾体抗炎药倍他⽶松、地塞⽶松、氢化可的松等通过分⼦中的羟基与磷酸或有机⼆元酸成酯，制成有良好⽔溶性的盐类，可以制成针剂。在提内通过酶解⽽重新释放出母体化合物发挥作⽤5 列举3~5种临床应⽤中的前体药物，写出结构式、药物名称和主要药理⽤途。1）普罗加⽐，治疗癫痫

2）伊那普利，为ACEI类药，治疗⾼⾎压所有他汀类药，治疗动脉粥样硬化，调⾎脂药奥没拉唑，经典的质⼦泵抑制剂，治疗胃⼗⼆指肠溃疡，幽门螺旋杆菌感染

3）环磷酰胺，为氮介类药物，治疗癌症肿瘤

6 什么是分⼦拼合原理？

拼合原理（Combination principles ）主要是指将两种药物的结构拼合在⼀个分⼦内，或将两者的药效基团兼容在⼀个分⼦中，称之为杂交分⼦（Hybrid molecules），新形成的杂交分⼦或兼具两者的性质，强化药理作⽤，减⼩各⾃相应的毒副作⽤，或使两者取长补短，发挥各⾃的药理活性，协同地完成治疗过程。7 举例说明分⼦杂合原理在新药研发中的重要作⽤。

1.成酯拼合，这⼀类型⽬前在药物拼合中应⽤最⼴，它是⼀种药物分⼦中羧基与另⼀种药物分⼦中羟基脱⽔成酯的拼合。

2.成盐拼合，这⼀类拼合属于⼴义的酸碱成盐拼合，具有药理活性的有机酸性化合物与碱性化合物拼合成复盐，协同发挥药理活性。

3.⾮酯⾮盐拼合，这⼀类拼合不同于上述两种类型，新拼合⽽成的化合物虽然同时具有发挥

药理作⽤的两种活性基团，但这两种基团并⾮简单的成酯成盐拼合，这种拼合基本上属于从头合成的类型。8 什么是孪药？试举例说明孪药的分类。

孪药(Twin Drug)是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，缀合成的新分⼦，在体内代谢⽣成以上两种药物⽽产⽣协同作⽤，增强活性或产⽣新的药理活性，或者提⾼作⽤的选择性。

孪药设计⽅法主要有两种。⼀是将两个作⽤类型相同的药物，或同⼀药物的两个分⼦，拼合在⼀起，以产⽣更强的作⽤，或降低毒副作⽤，或改善药代动⼒学性质等。构成

孪药的两个原分⼦可以具有相同的药理作⽤类型，如阿司匹林(Aspirin)和对⼄酰氨基酚

(Paracetamol)均具有解热镇痛活性，将两者酯化缀合⽣成贝诺酯(Benorilate)，具有协同作⽤，既解决了阿司匹林对胃的酸性刺激，⼜增强了药效。贝诺酯也属于前药。

也可以将两个不同药理作⽤的药物拼合在⼀起，形成孪药，以产⽣新的或联合的作⽤。如苯丁酸氮芥(Chlorambucil)是抗肿瘤药，但毒性较⼤。设计以甾体为载体，可增加靶

向性，⽤这种思路将泼尼松龙(Prednisolone)和苯丁酸氮芥形成抗肿瘤药泼尼莫司汀(Prednimustine)，降低了苯丁酸氮芥的毒性。

9 举例说明多靶点药物在药物设计中的运⽤。

培美曲塞能抑制多个与叶酸系统有关酶的活性，包括胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶、⼆氢叶酸还原酶、⽢氨酸甲酰基转移酶和5-氨基咪唑-4-甲酰胺转移酶，抑制了嘌呤及嘧啶的⽣物合成途径，进⽽影响DNA的合成，显⽰出较好的抗肿瘤活性及⼴泛的抗瘤谱，2005年FDA批准与顺铂联合恶性胸膜间⽪瘤（第⼀个获得FDA批准的⽤于治疗恶性胸膜间⽪瘤的药物）11 计算机辅助药物设计中，常⽤的两⼤类⽅法各有什么特点？

12 计算机辅助药物设计中，对于受体的三维结构尚未发现的情况下，常⽤的三维研究⽅法有哪些，简述其概况。

13 计算机辅助药物设计中，直接药物设计常⽤的⽅法哪些。

14 简述CoMFA⽅法的操作过程。

15 举出两个例⼦简要说明研究药物代谢在药物设计中的应⽤。（其中⼀个例⼦写出结构式，另⼀个可写药名）

综合（其它）

1《药物化学》学科的性质是什么？⼯作内容和基本任务有哪些？

药物化学是⼀门化学学科，是由⽣物学、医学和化学学科形成的交叉性综合性学科，是⽣命科学的重要组成部分，它是药学类各专业的⼀门重要的专业课；

药物化学的内容涉及药物的发现、设计、新活性物质的制备和结构鉴定、药物的构效关系以及从分⼦⽔平解释药物的作⽤机理等；

2 简述药物与受体的疏⽔作⽤对活性的影响。

3 什么是活性逆转？试举例说明。

4 以莨菪碱为例，说明药物与M胆碱受体可能的作⽤⽅式。

5 药物的解离度与⽣物活性有什么关系？

6 药物的亲脂性与⽣物活性有什么关系？7 什么是结构特异性药物和结构⾮特异性药物？

8 举例说明⼏何异构对药效的影响

9 举例说明药物光学异构体对药物活性的影响

10 举例说明药物的构象对药物活性的影响

六、分析讨论题

1、某先导物结构如下，现欲对其进⾏前药修饰，分析可能的途径，写出修饰后药物的结构式及其可能具有的特点（7分）。

2、甲硝唑化学结构如下，其⽔溶性仅为0.2g/ml。临床上⾮常需要0.1/2ml规格的⼩针剂，因此考虑将其制成前药以增加其⽔溶性以满⾜新制剂的需要。请给出你的前药设计与结构修饰⽅案。