1.问：冻干粉针剂轧盖外观不合格，是否可以将其药粉取出，在下批冻干产品的配料时一起溶解，然后再过滤、灌装、冻干，这种行为属于返工吗？是否被允许？
答：按照《药品生产质量管理规范（2010年修订）》给出的返工的定义，考虑到冻干产品的处方中都会加入部分辅料，此种操作行为一般情况下也不属于返工。
冻干粉针剂扎盖外观不合格后，如将其药粉取出，在下批冻干产品的配料时一起溶解，然后再过滤、灌装、冻干，这种行为尽管使产品的无菌属性上得到了保证，但是，其余的质量属性，如产品的杂质（残留溶媒）、晶型等等是否受到影响，会直接关联到产品的稳定性能否得到保证，是否会影响到产品的有效期等问题。因此，一般情况下，这种行为不被推荐。但是如果企业对产品的了解足够深入，能够证明产品质量不会因此受到影响，企业也可以采取此种方式对轧盖外观不合格的药粉进行处理。
2.问：粉针分装，往往会遇到不同批号的无菌原料药，有些企业规定不同批号的无菌原料药不能做成同一批粉针制剂，我们规定两个不同批次的无菌原料药可以混合均匀后使用，分装成同一个粉针的制剂批次。这是否被允许？如果允许，有效期应如何制定？
答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录1无菌药品第六十条规定：粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。因此，如果不是同一批无菌原料药是不能分装成同一批粉针制剂的。
如果企业在使用之前，将两种无菌原料进行均匀混合，可以说混合成为了一批新的待分装无菌原料，此时，可以分装成一批粉针制剂。但是，企业还需要保证自己生产行为的法规符合性，例如混粉过程是否符合注册的批准工艺。
至于有效期，企业应当根据产品的稳定性研究结果来制定，应当保证产品在有效期均能保证其满足注册批准的质量标准。有效期与生产日期紧密相关，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百八十六条规定：除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。所以，企业应当综合考虑生产工艺、产品稳定性、甚至所用原料的情形，最终建立自己企业产品的生产日期如何确定的标准操作规程。
3.问：药品或物料标签上的贮存要求是“室温”，药典中定义的室温为10～30℃。那么，物料在冬天贮存时，是否必须进行库房升温至10℃以上？
答：药典中没有“室温”的定义，只有“常温”的定义。“常温，系指10～30℃”。药品或物料标签上的贮存条件为“室温保存”时，可参照药典“常温”的要求进行贮存。冬天仓库温度低于10℃时，是否需要采取升温措施，应主要从药品和物料的稳定性角度考虑。
如果药品或物料很稳定，如大部分固体制剂和常规的物料，一般没有太大的风险，冬天储存时，无需将库房升温至10℃以上。但是，某些药品或物料，例如某些液态或半固态的药品或物料（某些液体制剂或软膏剂等药品），低温可能会影响质量，则应相对慎重，需考虑是否会由于温度降低对药品或物料的性质造成影响。
总之，企业应针对所生产药品或所使用的物料质量和温湿度的关系进行科学判断，根据企业药品和物料的特性制定合适的储存条件。
4.问：药品的生产工艺参数往往是一个范围，在工艺验证时，是否对规定工艺参数的上限和下限分别进行验证，还是对上、下限条件进行分析，以最差条件进行验证？
答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百三十八条规定：企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。
在工艺设计阶段，企业就应当对关键参数进行确认，特别是那些直接影响产品质量的工艺参数，应当建立了可接受范围或限度。因而，药品生产阶段的工艺验证不同于研发期间的工艺研究，不是对工艺参数进行优化，而是证明能连续、稳定地按工艺条件生产出合格的产品。
“最差条件”这一概念，现在更多的出现在无菌相关验证过程中。进行无菌相关验证过程时，应当考虑影响无菌的因素的最差条件，在最差条件下进行验证，以证明无菌的措施或工艺是可行的。
二十三
问题1.我公司常年生产多个制剂产品，仓库物料存放较多，现在采用的方式是每个批次货位卡上贴一个状态标识，这是否足够？还是必须保证原辅料每件都要贴有状态标识？
答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百一十二条规定了对原辅料的标识要求：仓储区内的原辅料应当有适当的标识，并至少标明下述内容：
（一）指定的物料名称和企业内部的物料代码； （二）企业接收时设定的批号；
（三）物料质量状态（如待验、合格、不合格、已取样）； （四）有效期或复验期。
物料状态标识的主要目的是为了防止物料在储存转运的过程中发生混淆，例如，可以避免让待检或不合格的物料由于状态标识不清楚而错误发放使用。
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》并没有明确是否需要每件上都要贴有状态标识。实际工作中，考虑到企业在物料交接时需要确认，在每件上贴有标识更能有效避免差错。如果企业能
充分证明有相应的管理措施，能保证不会产生物料混淆的情况，也可以采取每个批次货位卡上只贴一个状态标识等各种方式来对物料进行标识。
无论采用哪种方式，企业都应考虑既能有效控制混淆风险又能兼顾可操作性，确保物料不出现混淆的情形。
问题2.由于市场需求的原因，我公司某片剂产品的生产批量并不固定，是否每个批量都必须做验证？比如做了300万片的验证，如果再生产250万片批量、150万片批量、500万片批量，是否都要做验证？批量的界限是怎样规定的？
答：工艺验证的目的是证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
药品生产企业应当采用经过验证的生产工艺进行生产，并保持持续的验证状态。如果批量是影响产品质量的主要因素，则必须每一批量进行验证，之后才能生产。
批量是否是影响产品质量的主要因素，需要企业结合产品开发、日常生产乃至文献报道等多个方面的知识和经验进行判定。
一般情况下，批量如果变动较大，则往往会引起一些工艺参数，甚至是关键工艺参数的变化，进而影响产品质量。例如混合量或混合时间不同；温度敏感物料的压片设备使用时间不同等；引湿性物料工艺暴露时间不同等等，可能都会对最终产品的质量有不良影响。
除非企业能够确认在一定范围内的生产批量变化不会影响产品质量，否则，企业应针对批量的变化进行相关的工艺验证。
总之，企业应该结合影响产品质量的各种因素，并通过科学知识和经验的判断，对批量的范畴进行评估，最终确定是否每个批量均须进行验证
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