晚婴型神经元蜡样脂褐质沉积症二例

·论　著·晚婴型神经元蜡样脂褐质沉积症二例

李　花　欧阳梅　费凌霞　胡湘蜀　张佩琪　金　洋

【摘要】　目的　探讨经典的晚婴型神经元蜡样脂褐质沉积症（LINCL）患者的临床特点。方法　收集本院经基因确诊的2例患者临床资料、EEG及MRI资料，分析LINCL患者的特点。结果　2例患者均3岁起病，以癫痫发作为主要症状，均表现为药物难治性癫痫，例1起病1年内出现进行性运动及智能倒退，头颅MRI提示小脑萎缩，基因检测发现TPPI复合杂合突变，TPPI酶活性明显低于正常。例2起病后发展为进行性肌阵挛癫痫，出现进行性运动、智力和视力倒退，最终发展为植物状态。头颅MRI提示进行性大脑及小脑萎缩，基因检测发现TPPI复合杂合突变。结论　本文2例经典的LINCL是一种由于CLN2基因突变所致的致命性溶酶体贮积病，进行性大脑及小脑萎缩，主要表现为视力丧失、共济失调、癫痫以及精神运动倒退。

【关键词】　晚婴型神经元蜡样褐质沉积症；进行性肌阵挛性癫痫；三肽氨基肽酶I；CLN2基因中图分类号：R741　　　文献标识码：A　　　文章编号：1006-351X（2018）11-0681-04

Two cases of late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis Li hua, Ou Yangmei, Fei Lingxia, Hu Xiangshu, Zhang Peiqi, Jin Yang. Epilepsy Centre of Guangdong 999 Brain Hospital, Guangzhou 510510, China. Corresponding auther: Li Hua, Email: lihua1051@163.com

【Abstract】 Objective To explore the clinical features of classic late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis （LINCL）. Method　 The clinical data, EEG data and MRI data of two patients diagnosed by gene in our hospital were collected to analyze the characteristics of LINCL. Results The onset age of the two patients is 3 years old . Seizure is the main symptom. They were drug refractory epilepsy. Case 1 patient presented the progressive motor and cognitive function deterioration within one year. MRI showed the cerebellar atrophy. The gene detection found TPPI complex heterozygous mutation and TPPI enzyme activity was significantly lower than normal. Case 2 patient developed the progressive myoclonic epilepsy. The patient presented the progressive motor, cognitive function deterioration and vision loss, and ultimately developed the vegetable status. MRI showed the progressive cerebral and cerebellar atrophy. The gene detection found TPPI complex heterozygous mutation. Conclusion Classic LINCL is a uniformly fatal lysosomal storage disease resulting from mutations in the CLN2 gene. The patients present the progressive cerebral and cerebellar atrophy. The prominent neurodegenerative features include vision loss, seizures, ataxia，motor and cognitive function deterioration.

【Key words】　Late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis; Progressive myoclonic epilepsy; Tripeptidyl-peptidase I; CLN2 gene

晚婴型神经元蜡样脂褐质沉积症（late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis，LINCL）是一种溶酶体贮积病，常染色体隐性遗传性疾病，分为经典型和

，经典的LINCL的基因TPPI/CLN2位于变异型［1-2］

，患者主要表现为视11p15.4，于1997年被确认［3］

。网膜病变、共济失调、癫痫以及精神运动倒退［4-5］

本文将诊断的LINCL 2例报道如下。

临床资料

例1　患者男性，4岁5个月。患者3岁7月（2016年4月底）高热出现1次发作性意识不清，四肢强直阵挛，持续3~4min。3岁7月（2016年5月初）开始出现肌阵挛发作，严重时出现摔跤。3岁8月（2016年5月）开始出现发作性动作停止，双眼向左侧凝视，呼唤无反应，伴有轻微咀嚼动作、眨眼、流涎、口唇发绀，持续1~8min，大约1个月发作1次。目前服用左乙拉西坦6ml·d-1，托吡酯 早12.5mg，晚25mg。

基金项目：广东三九脑科医院院内课题（A392017017）作者单位：510510 广州，广东三九脑科医院癫痫中心

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患者14月龄走路，近2岁讲话，但一直构音欠清，仅能讲4~5个字短句。自幼平衡较同龄儿稍差，上下楼梯需家人牵扶，病后患者智力较前下降，运动能力下降，不能跑步，不能独立行走，听力、视力尚未见改变。

GESELL发育评估：适应性发育商25%，大运动发育商21%，精细运动发育商26.9%，语言发育商30.9%，个人-社交发育商28.8%，总发育商26.5%。头颅MRI：小脑萎缩，右侧侧脑室较左侧扩大（图1、图2）。VEEG：可见正常生理节律，弥漫性慢波增多，弥漫性癫痫样放电，双后头著，监测到肌阵挛发作7）。基因检测发现TPP1复合杂合突变：exon13，c.1613C>A，来源于母亲（图10）；exon7，c.858delC，来源于父亲（图11）。外院TPPI酶活性检测：1.54nmol/day/spot（参考区间50~300 nmol/day/spot），明显低于正常。

例2　患者女性，7岁半。3岁开始出现全身强直阵挛发作，反复出现，大约3~6个月发作1次。服用德巴金、开普兰、奥卡西平、氯硝西泮等多种抗癫痫药物控制不佳。5岁开始出现肌阵挛发作，反复以肌阵挛持续状态入院。6岁开始肌阵挛持续状态不能缓解，持续存在，清醒时明显，睡眠时减轻。

病前生长发育正常，9月龄说话，1岁走路。病后智能进行性倒退，5岁开始运动语言能力逐渐下降，视力下降，现不能走路、不能独坐，不会说话，不能对外界语言做出反应，视力下降，大小便不能示意。

3岁时头颅MRI提示小脑萎缩（图3、图4），6岁时头颅MRI提示弥漫性大脑及小脑萎缩，小脑萎缩较前明显加重（图5、图6）。3岁时视频脑电图提示：可见正常生理节律，弥漫性癫痫样放电，双后头著（图8），6岁时VEEG提示：正常生理节律消失，弥漫性慢波，弥漫性癫痫样放电，监测到肌阵挛持续状态9）。基因检测提示TPP1复合杂合突变：exon11，c.1417G>A，来源于父亲（图12）；exon9，c.1076-1G>A，来源于母亲（图13）。

12　　图1、图2　为例1患者头颅MRI（时间2016年8月28日）可见小脑脑干萎缩，右侧侧脑室较左侧扩大。

脑与神经疾病杂志2018年第26卷第11期34　　图3、图4　为例2患者3岁时头颅MRI（时间2012年9月12日）

可见小脑脑干萎缩

５６　 图5　 例2患者6岁头MRI 图6　例2患者6岁头MRI　　图5、图6　为例2患者6岁时头颅MRI（时间2015年8月28日）可见小脑脑干及大脑脑萎缩明显加重

７图7　例1患者脑电图（2016年8月27日）可见弥漫性癫痫样放电

８图8　例2患者3岁脑电图（2012年9月11日）

可见弥漫性癫痫样放电

（图（图脑与神经疾病杂志2018年第26卷第11期９图9　例2患者6岁脑电图（2015年8月25日）可见生理节律消失，

弥漫性慢波及癫痫样放电，持续性肌阵挛产生的肌电位差

1011图10、图11　例1家系基因检测结果，从上而下分别为患者，

患者父亲及患者母亲

1213图12、图13　例2家系基因检测结果

讨　论

神经元蜡样脂褐质沉积症是一种遗传性的进行

性神经系统变性的溶酶体病［6-7］

。儿童期患者主要表现为进行性运动和智能减退、视力丧失、行为异常

和难治性癫痫，患者最终进入植物状态随后死亡［8］

，而成年人最主要的症状是痴呆［9-10］

。依据发病年龄可分为婴儿型、晚婴型、青少年型及成人型，其中

也有一些变异型［1-2，11-12］

，依据基因不同有14种不同的亚型，即CLN1-CLN14［13-14］

。LINCL是由于TPPI/CLN2基因发生突变，从

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而导致编码的三肽氨基I（tripeptidyl-peptidase I，TPPI）活性降低，在缺乏TPPI时，原本应由该酶分解代谢的溶酶体储存物蓄积在多个器官之中，尤其在大脑和视网膜,这些储存物在神经系统细胞中的蓄积导致持续进行性的神经退行性变，最终导致细胞死亡,其表现为认知、运动和视觉功能的丧失。

LINCL的诊断需要进行皮肤活检或血液TPP1酶

活性测定及基因检测［15-16］

。该病的发生率在每个国家报道不一，国内未见该病发生率的报道。Sleat等［17］对58个LINCL家族进行基因分析，发现了24种突变，包括6个剪切位点突变、11个错义突变、3个无义突变、3个小的缺失及1个单核苷酸插入，其中有2个发生率较高的突变，一个是发生在5号内含子剪切联合处的突变：3556G>C（38/115，33%），一个发生在6号外显子的无义突变：3670C>T（32/115，28%）导致氨基酸翻译终止。南美一项对25例LINCL患者进行基因检测发现，在南美患者中TPP1/CLN2基因最常见的突变是：827A>T（14/50，28%）、

887-10A>G （7/50，14%）、622C>T（6/50，12%）

［4］

。本文两例患者均未发现这些常见突变，例1进行了TPPI酶活性测定证实患者为LINCL，而例2虽然未做酶活性测定，但患者出现进行性全脑萎缩，进行性肌阵挛性癫痫，从临床演变也符合该病的诊断。

目前研究发现剪切变异的部位对疾病的表型起了很大的作用，从疾病的易感性到疾病的严重程度。LINCL患者临床症状出现的年龄和严重程度依赖于基因突变的类型，有一些基因突变引起TPPI酶活性完全丧失，而有一些基因突变仍残留部分酶活性，无酶活性的患者发病年龄早，临床症状重，生存期

短［4,18］

。因此测定TPPI酶活性对于判断患者预后有一定帮助。例1患者酶活性测定明显降低，未完全丧失活性，该患者3岁7个月起病，应需继续观察患者病前演变。

LINCL患者的影像学提示随着病情的进展，患者出现严重脑萎缩，脑体积缩小，包括皮质神经元、

轴索和白质髓鞘纤维［19］

。也有作者通过头颅MRI评价LINCL疾病的严重程度，发现ADC值、脑脊液容

积比例和NAA/Cr比值与疾病严重程度相关［20］

。本文例1患者发病初期已经出现小脑萎缩，例2患者发病初期也主要表现为小脑萎缩，之后进行性全脑萎缩，推测LINCL可能最先引起小脑萎缩。

该病主要在2~4岁发病，进展迅速，可出现进行性肌阵挛性癫痫，随着年龄增长，患者逐渐出现运动、智能、语言及视力倒退，在该病的晚期，进

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食和完成日常所需变得非常困难，可表现为植物状

态，患者多于8~12岁死亡［4，17，21］

。VEEG上逐渐出现生理节律消失，弥漫性慢活动及癫痫样放电，影像学初期可仅有小脑萎缩，随着病情进展，出现进行性弥漫性全脑萎缩。

关于神经元蜡样蜡褐质沉积症的治疗一直在研究中，目前已经发现Brineura（Cerliponase α）可作

为替代治疗［22］

，Cerliponase α是一种重组人三肽氨基肽酶I（rhTPPI），主要针对LINCL，以缓解3岁及以上患儿行走能力的丧失，因此早期诊断该病对于患者及其家庭非常重要。

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（收稿日期：2018-02-02）

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