生化车间自检记录

生化车间自检报告

自检部门 条款 第九条 自检日期 检查内容 自检人 检查结果 质量保证系统应当确保：（二）生产管理和质量控制活动 符合本规范的要求；（三）管理职责明确；（四）采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；（五）中间产品得到有效控制；（六）确认、验证的实施；（七）严格按照规程进行生产、检查、检验和复核；（八）每批产品经质量受权人批准后方可放行；（九）在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施；（十）按照自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。 第十条 药品生产质量管理的基本要求：（一）制定生产工艺，系 统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合要求的产品；（二）生产工艺及其重大变更均经过验证；（三）配备所需的资源，至少包括：1.具有适当的资质并经培训合格的人员；2.足够的厂房和空间；3.适用的设备和维修保障；4.正确的原辅料、包装材料和标签；5.经批准的工艺规程和操作规程；6.适当的贮运条件。（四）应当使用准确、易懂的语言制定操作规程；（五）操作人员经过培训，能够按照操作规程正确操作；（六）生产全过程应当有记录，偏差均经过调查并记录；（七）批记录和发运记录应当能够追溯批产品的完整历史，并妥善保存、便于查阅； 第十二条 质量控制的基本要求：（一）应当配备适当的设施、设备、 仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；（二）应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求；（三）由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；（四）检验方法应当经过验证或确认；（五）取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录；（六）物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录； 第二十九条 第三十条 所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员 卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。 人员卫生操作规程应当包括与健康、卫生习惯及人员着装 相关的内容。生产区和质量控制区的人员应当正确理解相关的人员卫生操作规程。企业应当采取措施确保人员卫生操作规程的执行。 第三十三条 第三十四条 第三十五条 第三十六条 第三十七条 第四十一条 第四十二条 第四十三条 第四十四条 第四十八条 参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制 区，特殊情况确需进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。 任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选 材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。 进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。 生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮 料、香烟和个人用药品等非生产用物品。 操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的 包装材料和设备表面。 应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的 质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。 厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和 贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。 厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动 物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。 应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮 存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。 应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置 空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。 第四十九条 第五十条 洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无 裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。 各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装 应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。 排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽 可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。 制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包 装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。 用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免 第五十一条 第五十二条 第五十三条 第五十四条 第五十五条 第五十六条 第七十条 第七十二条 第八十二条 第八十三条 第八十四条 混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。 生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足 操作要求。 生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品 带来质量风险。 维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用 备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。 应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保 存相应的操作记录。 主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。 生产设备应当在确认的参数范围内使用。 应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清 洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备第八十五条 第八十六条 第八十七条 第八十八条 第八十九条 第九十一条 第九十三条 第九十四条 第九十八条 生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。 已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。 用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记 录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。 生产设备应当有明显的状态标识，标明设备编号和内容物 （如名称、规格、批号）；没有内容物的应当标明清洁状态。 不合格的设备如有可能应当搬出生产和质量控制区，未搬 出前，应当有醒目的状态标识。 主要固定管道应当标明内容物名称和流向。 应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录 和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。 衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当 有明显的标识，标明其校准有效期。 不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪 以及用于记录和控制的设备、仪器。 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐 腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。 第九十九条 第一百零一条 第一百一十三条 第一百一十五条 第一百一十六条 第一百一十七条 第一百一十八条 第一百一十九条 中间产品和待包装产品应当有明确的标识，并至少标明下 述内容：（一）产品名称和企业内部的产品代码；（二）产品批号；（三）数量或重量（如毛重、净重等）；（四）生产工序（必要时）；（五）产品质量状态（必要时，如第一百二十条 第一百二十一条 第一百二十四条 第一百二十五条 第一百二十六条 第一百二十七条 第一百三十一条 第一百三十二条 第一百三十三条 待验、合格、不合格、已取样）。 与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的管理和控制要求与原辅料相同。 包装材料应当由专人按照操作规程发放，并采取措施避免 混淆和差错，确保用于药品生产的包装材料正确无误。 印刷包装材料应当设置专门区域妥善存放，未经批准人员 不得进入。切割式标签或其他散装印刷包装材料应当分别置于密闭容器内储运，以防混淆。 印刷包装材料应当由专人保管，并按照操作规程和需求量 发放。 每批或每次发放的与药品直接接触的包装材料或印刷包 装材料，均应当有识别标志，标明所用产品的名称和批号。 过期或废弃的印刷包装材料应当予以销毁并记录。 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生 物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。 只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用。 应当由指定人员按照操作规程进行配料，核对物料后，精 确称量或计量，并作好标识。 配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复 核，并有复核记录。 用于同一批药品生产的所有配料应当集中存放，并作好标 识。 中间产品和待包装产品应当在适当的条件下贮存。 不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的每个包装 容器上均应当有清晰醒目的标志，并在隔离区内妥善保存。 不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的处理应当 经质量管理负责人批准，并有记录。 产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评 估，根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预定的操作规程进行，并有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。 第一百三十四条 制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待 包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应当有相应记录。 第一百三十八条 第一百三十九条 第一百四十条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操 作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当 采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。 应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证 明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 第一百四十一条 第一百四十二条 采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的 适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触 的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止 污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。 第一百四十三条 第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当 根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。 第一百四十七条 第一百四十八条 应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审 核、批准。确认或验证方案应当明确职责。 确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记 录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。 第一百四十九条 应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。 第一百五十条 第一百五十一条 第一百五十二条 第一百五十三条 第一百五十四条 第一百五十五条 第一百五十六条 第一百五十七条 第一百五十八条 文件是质量保证系统的基本要素。企业必须有内容正确的 书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。 企业应当建立文件管理的操作规程，系统地设计、制定、 审核、批准和发放文件。与本规范有关的文件应当经质量管理部门的审核。 文件的内容应当与药品生产许可、药品注册等相关要求一 致，并有助于追溯每批产品的历史情况。 文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保 管和销毁等应当按照操作规程管理，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁记录。 文件的起草、修订、审核、批准均应当由适当的人员签名 并注明日期。 文件应当标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号。 文字应当确切、清晰、易懂，不能模棱两可。 文件应当分类存放、条理分明，便于查阅。 原版文件复制时，不得产生任何差错；复制的文件应当清 晰可辨。 文件应当定期审核、修订；文件修订后，应当按照规定管 理，防止旧版文件的误用。分发、使用的文件应当为批准的现行文本，已撤销的或旧版文件除留档备查外，不得在工作现场出现。 第一百五十九条 与本规范有关的每项活动均应当有记录，以保证产品生 产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。记录应当留有填写数据的足够空格。记录应当及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦除。 第一百六十条 第一百六十一条 应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和 曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应当签注姓名和日期。 记录应当保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任 何更改都应当签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应当说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，应当作为重新誊写记录的附件保存。 第一百六十二条 第一百六十三条 每批药品应当有批记录，包括批生产记录、批包装记录、 批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。 如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录 数据资料，应当有所用系统的操作规程；记录的准确性应当经过核对。使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应当有记录；应当使用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应当由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。 第一百六十四条 第一百七十一条 第一百七十二条 第一百七十三条 物料和成品应当有经批准的现行质量标准；必要时，中间 产品或待包装产品也应当有质量标准。 每批产品均应当有相应的批生产记录，可追溯该批产品的 生产历史以及与质量有关的情况。 批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应当避免填写差错。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。 原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管 理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录，每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件。 在生产过程中，进行每项操作时应当及时记录，操作结束 后，应当由生产操作人员确认并签注姓名和日期。 批生产记录的内容应当包括：（一）产品名称、规格、批 号；（二）生产以及中间工序开始、结束的日期和时间；（三）每一生产工序的负责人签名；（四）生产步骤操作人员的签名；必要时，还应当有操作（如称量）复核人员的签名；（五）每一原辅料的批号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；（六）相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产设备的编号；（七）中间控制结果的记录以及操作人员的签名；（八）不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算；（九）对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。 第一百七十六条 第一百七十七条 每批产品或每批中部分产品的包装，都应当有批包装记 录，以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。 批包装记录应当依据工艺规程中与包装相关的内容制 定。记录的设计应当注意避免填写差错。批包装记录的每一页均应当标注所包装产品的名称、规格、包装形式和批号。 批包装记录应当有待包装产品的批号、数量以及成品的批 号和计划数量。原版空白的批包装记录的审核、批准、复制和发放的要求与原版空白的批生产记录相同。 在包装过程中，进行每项操作时应当及时记录，操作结束 后，应当由包装操作人员确认并签注姓名和日期。 批包装记录的内容包括：（一）产品名称、规格、包装形 式、批号、生产日期和有效期；（二）包装操作日期和时间；（三）包装操作负责人签名；（四）包装工序的操作人员签名；（五）每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量；（六）根据工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果；（七）包装操作的详细情况，包括所用设备 第一百七十四条 第一百七十五条 第一百七十八条 第一百七十九条 第一百八十条 及包装生产线的编号；（八）所用印刷包装材料的实样，并印有批号、有效期及其他打印内容；不易随批包装记录归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的复制品；（九）对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准；（十）所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。 第一百八十三条 下述活动也应当有相应的操作规程，其过程和结果应当有 记录：（一）确认和验证；（二）设备的装配和校准；（三）厂房和设备的维护、清洁和消毒；（四）培训、更衣及卫生等与人员相关的事宜；（五）环境监测；（六）虫害控制；（七）变更控制；（八）偏差处理； 第一百八十四条 第一百八十六条 所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操 作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。 应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批 药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。 第一百八十七条 第一百八十八条 第一百八十九条 第一百九十条 第一百九十一条 每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设 定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。 不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。 在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其 他污染。 在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物 料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。 生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器 及主要设备、必要的操作室应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应当标明生产工序。 容器、设备或设施所用标识应当清晰明了，标识的格式应 当经企业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态（如待验、合格、不合格或已清洁等）。 第一百九十二条 第一百九十三条 第一百九十四条 第一百九十五条 应当检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接，确保连接正确无误。 每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有 遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。 应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差，应当按照偏差处理操作规程执行。 第一百九十六条 第一百九十七条 生产厂房应当仅限于经批准的人员出入。 生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染， 如：（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；（二）采用阶段性生产方式；（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；（七）采用密闭系统生产；（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成； 第一百九十八条 第一百九十九条 应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。 生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批 遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应当有记录。生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。 应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。 每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录。 包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆或差错 风险的措施。 包装开始前应当进行检查，确保工作场所、包装生产线、 印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态，无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料。检查结果应当有记录。 第二百条 第二百零一条 第二百零二条 第二百零三条 第二百零四条 第二百零五条 第二百零六条 第二百零包装操作前，还应当检查所领用的包装材料正确无误，核 对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态，且与工艺规程相符。 每一包装操作场所或包装生产线，应当有标识标明包装中 的产品名称、规格、批号和批量的生产状态。 有数条包装线同时进行包装时，应当采取隔离或其他有效 防止污染、交叉污染或混淆的措施。 待用分装容器在分装前应当保持清洁，避免容器中有玻璃 七条 第二百零八条 第二百零九条 第二百一十条 第二百一十一条 第二百一十二条 第二百一十三条 碎屑、金属颗粒等污染物。 产品分装、封口后应当及时贴签。未能及时贴签时，应当 按照相关的操作规程操作，避免发生混淆或贴错标签等差错。 单独打印或包装过程中在线打印的信息（如产品批号或有 效期）均应当进行检查，确保其正确无误，并予以记录。如手工打印，应当增加检查频次。 使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签，应当采取 专门措施，防止混淆。 应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进 行检查，确保其准确运行。检查应当有记录。 包装材料上印刷或模压的内容应当清晰，不易褪色和擦 除。 包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内容： （一）包装外观；（二）包装是否完整；（三）产品和包装材料是否正确；（四）打印信息是否正确；（五）在线监控装置的功能是否正常。样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。 因包装过程产生异常情况而需要重新包装产品的，必须经 专门检查、调查并由指定人员批准。重新包装应当有详细记录。 在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及 成品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。 包装结束时，已打印批号的剩余包装材料应当由专人负责 全部计数销毁，并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库，应当按照操作规程执行。 与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、 制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录。 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主 要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。 第二百一十四条 第二百一十五条 第二百一十六条 第二百四十三条 第二百四十四条 第二百四十七条 第二百四十八条 第二百四十九条 各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量 标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。 企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记 录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。 任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以 根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。 第二百五十条 任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、 操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。 第三百零七条 自检应当有计划，对机构与人员、厂房与设施、设备、物 料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回等项目定期进行检查。 第三百零九条 自检应当有记录。自检完成后应当有自检报告，内容至少 包括自检过程中观察到的所有情况、评价的结论以及提出纠正和预防措施的建议。自检情况应当报告企业高层管理人员。 附录2：原料药 第三条 第四条 非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露 环境应当按照D级洁净区的要求设置。 质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设 计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。 第五条 质量控制实验室通常应当与生产区分开。当生产操作不影 响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。 设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间 产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和恰当处理，保证对产品的质量和用途无不良影响。 第七条 生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。 使用敞口设备或打开设备操作时，应当有避免污染的措施。 使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明 设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。 难以清洁的设备或部件应当专用。 设备的清洁应当符合以下要求：（一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物）的累积。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。（二）非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底的清洁，防止交叉污染。（三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择，应当有明确规定并说明理由。 第十一条 非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量 第六条 第八条 第九条 第十条 标准。 第十二条 进厂物料应当有正确标识，经取样（或检验合格）后，可 与现有的库存（如储槽中的溶剂或物料）混合，经放行后混合物料方可使用。应当有防止将物料错放到现有库存中的操作规程。 第十四条 第十八条 第十九条 第二十条 大的贮存容器及其所附配件、进料管路和出料管路都应当 有适当的标识。 可在室外存放的物料，应当存放在适当容器中，有清晰的 标识，并在开启和使用前应当进行适当清洁。 必要时（如长期存放或贮存在热或潮湿的环境中），应当根据情况重新评估物料的质量，确定其适用性。 应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关 键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺操作的重现性。关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。 第二十一条 第二十二条 验证应当包括对原料药质量（尤其是纯度和杂质等）有重 要影响的关键操作。 验证的方式：（一）原料药生产工艺的验证方法一般应为 前验证。因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。（二）如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况：1.关键质量属性和关键工艺参数均已确定；2.已设定合适的中间控制项目和合格标准；3.除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合格的问题； 4.已明确原料药的杂质情况。（三）回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次，包括不合格批次。应当有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。必要时，可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充。 第二十三条 验证计划：（一）应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更 的类别决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用连续的三个合格批次，但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药生产工艺）。（二）工艺验证期间，应当对关键工艺参数进行监控。与质量无关的参数（如与节能或设备使用相关控制的参数），无需列入工艺验证中。（三）工艺验证应当证明每种原料药中的杂质都在规定的限度内，并与工艺研发阶段确定的杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数据相当。 第二十四条 清洁验证：（一）清洁操作规程通常应当进行验证。清洁 验证一般应当针对污染物、所用物料对原料药质量有最大风险的状况及工艺步骤。（二）清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一操作规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。（三）清洁验证方案应当详细描述需清洁的对象、清洁操作规程、选用的清洁剂、可接受限度、需监控的参数以及检验方法。该方案还应当说明样品类型（化学或微生物）、取样位置、取样方法和样品标识。专用生产设备且产品质量稳定的，可采用目检法确定可接受限度。（四）取样方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以对不溶性和可溶性残留物进行检验。（五）应当采用经验证的灵敏度高的分析方法检测残留物或污染物。每种分析方法的检测限必须足够灵敏，能检测残留物或污染物的限度标准。应当确定分析方法可达到的回收率。残留物的限度标准应当切实可行，并根据最有害的残留物来确定，可根据原料药的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。（六）对需控制热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺，应当在设备清洁验证文件中有详细阐述。（七）清洁操作规程经验证后应当按验证中设定的检验方法定期进行监测，保证日常生产中操作规程的有效性。 第二十八条 生产操作：（一）原料应当在适宜的条件下称量，以免影 响其适用性。称量的装置应当具有与使用目的相适应的精度。（二）如将物料分装后用于生产的，应当使用适当的分装容器。分装容器应当有标识并标明以下内容：1.物料的名称或代码；2.接收批号或流水号；3.分装容器中物料的重量或数量；4.必要时，标明复验或重新评估日期。（三）关键的称量或分装操作应当有复核或有类似的控制手段。使用前，生产人员应当核实所用物料正确无误。（四）应当将生产过程中指定步骤的实际收率与预期收率比较。预期收率的范围应当根据以前的实验室、中试或生产的数据来确定。应当对关键工艺步骤收率的偏差进行调查，确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜在影响。（五）应当遵循工艺规程中有关时限控制的规定。发生偏差时，应当作记录并进行评价。反应终点或加工步骤的完成是根据中间控制的取样和检验来确定的，则不适用时限控制。（六）需进一步加工的中间产品应当在适宜的条件下存放，确保其适用性。 第二十九条 生产的中间控制和取样：（一）应当综合考虑所生产原料 药的特性、反应类型、工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制严格程度可较低，越接近最终工序（如分离和纯化）中间控制越严格。（二）有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整。在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常不需要进行调查。（三）应当制定操作规程，详细规定中间产品和原料药的取样方法。（四）应当按照操作规程进行取样，取样后样品密封完好，防止所取的中间产品和原料药样品被污染。 第三十条 病毒的去除或灭活：（一）应当按照经验证的操作规程进 行病毒去除和灭活。（二）应当采取必要的措施，防止病毒去除和灭活操作后可能的病毒污染。敞口操作区应当与其它操作区分开，并设独立的空调净化系统。（三）同一设备通常不得用于不同产品或同一产品不同阶段的纯化操作。如果使用同一设备，应当采取适当的清洁和消毒措施，防止病毒通过设备或环境由前次纯化操作带入后续纯化操作。 第三十一条 原料药或中间产品的混合：（一）本条中的混合指将符合 同一质量标准的原料药或中间产品合并，以得到均一产品的工艺过程。将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间产品分数次离心）在生产中进行合并，或将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工，可作为生产工艺的组成部分，不视为混合。（二）不得将不合格批次与其它合格批次混合。（三）拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并符合相应质量标准。（四）混合操作可包括：1.将数个小批次混合以增加批量；2.将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。（五）混合过程应当加以控制并有完整记录，混合后的批次应当进行检验，确认其符合质量标准。（六）混合的批记录应当能够追溯到参与混合的每个单独批次。（七）物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。（八）混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混合的批次进行稳定性考察。（九）混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生产日期确定。 第三十三条 污染的控制：（一）同一中间产品或原料药的残留物带入 后续数个批次中的，应当严格控制。带入的残留物不得引入降解物或微生物污染，也不得对原料药的杂质分布产生不利影响。（二）生产操作应当能够防止中间产品或原料药被其它物料污染。（三）原料药精制后的操作，应当特别注意防止污染。 第三十四条 原料药或中间产品的包装：（一）容器应当能够保护中间 产品和原料药，使其在运输和规定的贮存条件下不变质、 不受污染。容器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而影响中间产品或原料药的质量。（二）应当对容器进行清洁，如中间产品或原料药的性质有要求时，还应当进行消毒，确保其适用性。（三）应当按照操作规程对可以重复使用的容器进行清洁，并去除或涂毁容器上原有的标签。（四）应当对需外运的中间产品或原料药的容器采取适当的封装措施，便于发现封装状态的变化。 第三十五条 第三十六条 不合格的中间产品和原料药可按第三十六条、第三十七条 的要求进行返工或重新加工。不合格物料的最终处理情况应当有记录。 返工：（一）不符合质量标准的中间产品或原料药可重复 既定生产工艺中的步骤，进行重结晶等其它物理、化学处理，如蒸馏、过滤、层析、粉碎方法。（二）多数批次都要进行的返工，应当作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中。（三）除已列入常规生产工艺的返工外，应当对将未反应的物料返回至某一工艺步骤并重复进行化学反应的返工进行评估，确保中间产品或原料药的质量未受到生成副产物和过度反应物的不利影响。（四）经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，仍可按正常工艺继续操作，不属于返工。 第三十七条 重新加工：（一）应当对重新加工的批次进行评估、检验 及必要的稳定性考察，并有完整的文件和记录，证明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相同。可采用同步验证的方式确定重新加工的操作规程和预期结果。（二）应当按照经验证的操作规程进行重新加工，将重新加工的每个批次的杂质分布与正常工艺生产的批次进行比较。常规检验方法不足以说明重新加工批次特性的，还应当采用其他的方法。 第三十八条 物料和溶剂的回收：（一）回收反应物、中间产品或原料 药（如从母液或滤液中回收），应当有经批准的回收操作规程，且回收的物料或产品符合与预定用途相适应的质量标准。（二）溶剂可以回收。回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用的，应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符合适当的质量标准。回收的溶剂用于其它品种的，应当证明不会对产品质量有不利影响。（三）未使用过和回收的溶剂混合时，应当有足够的数据表明其对生产工艺的适用性。（四）回收的母液和溶剂以及其它回收物料的回收与使用，应当有完整、可追溯的记录，并定期检测杂质。 第四十三条 第四十四条 采用传统发酵工艺生产原料药的应当在生产过程中采取防止微生物污染的措施。 工艺控制应当重点考虑以下内容：（一）工作菌种的维护。 （二）接种和扩增培养的控制。（三）发酵过程中关键工艺参数的监控。（四）菌体生长、产率的监控。（五）收集和纯化工艺过程需保护中间产品和原料药不受污染。（六）在适当的生产阶段进行微生物污染水平监控，必要时进行细菌内毒素监测。 第四十五条 第四十六条 必要时，应当验证培养基、宿主蛋白、其它与工艺、产品 有关的杂质和污染物的去除效果。 菌种的维护和记录的保存：（一）只有经授权的人员方能 进入菌种存放的场所。（二）菌种的贮存条件应当能够保持菌种生长能力达到要求水平，并防止污染。（三）菌种的使用和贮存条件应当有记录。（四）应当对菌种定期监第四十七条 控，以确定其适用性。（五）必要时应当进行菌种鉴别。 菌种培养或发酵：（一）在无菌操作条件下添加细胞基质、 培养基、缓冲液和气体，应当采用密闭或封闭系统。初始容器接种、转种或加料（培养基、缓冲液）使用敞口容器操作的，应当有控制措施避免污染。（二）当微生物污染对原料药质量有影响时，敞口容器的操作应当在适当的控制环境下进行。（三）操作人员应当穿着适宜的工作服，并在处理培养基时采取特殊的防护措施。 （四）应当对关键工艺参数（如温度、pH值、搅拌速度、通气量、压力）进行监控，保证与规定的工艺一致。必要时，还应当对菌体生长、产率进行监控。（五）必要时，发酵设备应当清洁、消毒或灭菌。（六）菌种培养基使用前应当灭菌。（七）应当制定监测各工序微生物污染的操作规程，并规定所采取的措施，包括评估微生物污染对产品质量的影响，确定消除污染使设备恢复到正常的生产条件。处理被污染的生产物料时，应当对发酵过程中检出的外源微生物进行鉴别，必要时评估其对产品质量的影响。 （八）应当保存所有微生物污染和处理的记录。（九）更换品种生产时，应当对清洁后的共用设备进行必要的检测，将交叉污染的风险降低到最低程度。 第四十八条 收获、分离和纯化：（一）收获步骤中的破碎后除去菌体 或菌体碎片、收集菌体组分的操作区和所用设备的设计，应当能够将污染风险降低到最低程度。（二）包括菌体灭活、菌体碎片或培养基组分去除在内的收获及纯化，应当制定相应的操作规程，采取措施减少产品的降解和污染，保证所得产品具有持续稳定的质量。 （三）分离和纯化采用敞口操作的，其环境应当能够保证产品质量。（四）设备用于多个产品的收获、分离、纯化时，应当增加相应的控制措施，如使用专用的层析介质或进行额外的检验。 其他 预防整改措施 评价 结论 部门主管： 日期：