第二十一章有机合成

第二十一章 有机合成

第一节 逆合成分析

一、有机合成设计的基本术语及例行程序 1.基本术语

a.目标分子（TM）

需要合成的分子称为目标分子用符号TM表示。 b.逆合成分析

将一个TM通过官能团的转换FGI（或官能团的增加FGA）和切断DIS 等方法解剖成易得的起始原料的过程。 c.切断

想象中的一个键的断裂，使分子裂分成两种可能的起始原料。 d.合成子

通过切断而产生的一种想象中的结构碎片称为合成子。合成子可以是碳正离子、碳负离子或自由基。通常为正离子和负离子，它们可以是相应反应中的中间体，也可不是。 e.合成等价物

实际使用的起合成子作用的化合物称为合成等价物。 2.有机合成设计的例行程序 a.分析

①认出目标分子中的官能团。

②借助已知的可靠方法进行切断，必要时采用FGI或FGA使其产生合适的官 能团以供切断。

③切断任何碳-杂原子键，以使其转变为合适的含氧官能团的基本骨架。 ④切断C-C键。 b.合成

根据分析，选择合适的合成等价物，加上反应条件，写出合成路线。 检查是否已选好合理的反应次序；检查是否把化学选择性和区域选择性考虑 周全；不要让不该反应的反应发生，必要时，使用保护基；若合成中非包括 低产率的一步不可，则尽量把它安排在合成反应早期步骤。 二、逆合成分析 1.官能团的转换

逆向官能团的转换是指在不改变目标分子基本碳链骨架的前提下改变官能团的性质或位置，它包括如下三种变化。 a.官能团的转化（FGI）

官能团的转化是将目标分子中的一种官能团逆向变化为另一种官能团，而具有此官能团的化合物本身就是原料或制备较容易。如：

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芳环上的转化：

ArNH2FGIArNO2

FGIRX链上的官能团的转化：

ROH

b.官能团的除去（FGR）

官能团的除去是在目标分子中有选择的除去一个或几个官能团，使分子简化，这是逆向分析常用的方法。根据具体情况可进行：单官能团的除去，双官能团的除去，三官能团的除去。 c.官能团的增加（FGA）

在目标分子的一适当位置增加一官能团。 ①碳链上的官能团的增加 ②芳环上的官能团的增加

根据具体情况可进行：增加烯基、增加炔基、增加羟基、增加卤素、增加羰基、增加酯基。

FGAOHDISO+MgBr

FGAOHOHOHOHDISHCCH+O

DISRCH2COCH2RFGARCH2CO CHRCO2EtClaisenRCH2CO2Et

NH2FGICNFGADISDiels-AlderCNCN+

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官能团的增加是有机合成设计中常采用的策略手段，在芳环上增加一官能团以活化或钝化苯环来达到定位的目的，常采用的官能团有硝基、氨基、磺酸基等。脂肪链上增加官能团目的是使逆向分析所得的化合物可通过一些经典的化学反应方便地获得。 2.碳链的切断（DIS） a.切断要决

官能团是进行切断的指南，极性切断是主要的切断形式。从理论上说， 目标分子上的每一个碳碳键都可以被切断，但不是所有的切断都有合成价值， 只有那些使切下的碎片能够重新结合成原来的化学键的切断才是成功的切断， 不同的切断可以导致不同的合成路线。 b.指导优良切断的原则

使合成步骤尽可能短，选用高产率的反应进行切断。 c.可选择的切断方式 ①邻近官能团处切断 ②α,β键切断 ③β,γ键切断

④从碳链分支点处切断

对双官能团化合物，切断两官能团之间的任意一根键，必要时可重复上述 切断以给出认可的原料。

d.合成等价物的选择是切断分析法的活的灵魂。

由切断而得出的同一个合成子可以有多种合成等价物，应选择合适的等价．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．物完成需要的成键反应，合成子与合成等价物之间的转换列入表21-1。熟悉以．．．．．．．．．．

后在切断分析中可以越过合成子这一阶段而直接写出合适的合成等价物。

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亲电合成子及其等价物R+R+OHROROROHR+R'HO+ CRO+ CHOR+ROR'H+RO+ROXRRXROTsO亲核合成子及其等价物RRR_RMgXRLiR2CuLiO___ROO_CO2Et_RRRNR'2OSiMe3RCOClRCO 2ORCO2MeRCO2EtCO2SO CRO CHO___SR_RCHNO2CN_

3.碳链的连接（CON）

碳链的连接是将目标分子中的合适碳原子用新的碳链键把它们连接起来，目的是寻找易得的化合物，这种碳链的连接可以在分子内进行,也可以是分子间的碳碳连接。

4.碳链的重排（REARR）

把目标分子的碳链进行局部的重新组合，则为碳链的重排。有些逆向的重排，目标分子和逆推得的分子分子式不一样，要正确的进行碳链重排的逆向分析，需对正向的各种重排反应有充分的了解。

第二节 有机合成设计中的策略

一、官能团的保护 1.钝化

a.钝化的定义

在有机分子中某个官能团的反应活性降低的过程称为钝化。

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b.实施钝化的手段

如果一个高活性的官能团干扰所需要进行的反应那么可采用钝化的方法降低这个官能团的活性。通过配位或质子化使其带上正电荷或连上吸电子基，降低电子密度从而达到降低亲核中心的反应活性。 2.常见官能团的保护

在有机合成中，复杂分子内往往存在不止一个可发生反应的部位，在这种情况下贸然反应，不仅常常使反应产物复杂，有时还会导致所需反应的失败。例如，当含羟基的酮与格氏试剂反应以制备醇时，反应首先是羟基与格氏试剂反应导致格氏试剂的分解。

为了克服上述困难，合成中可采用保护基团的策略，即将反应物分子中不希望作用的敏感部位转化为对所需要的发生的反应呈惰性的结构，待反应结束后，可在无损分子其余部位的温和条件下除去保护基，以恢复原有的基团。因此，保护基团的使用可使分子的敏感部位免遭破坏，它是在反应中缺乏位置选择性时一种有效的应变方法。

好的保护基应具有引入和除去容易，对期望进行的反应无影响等基本条件，没有一个保护基是万能的，应根据具体的反应选择合适的保护方法。 a.羟基的保护

羟基能分解格氏试剂和其它金属有机化合物本身易氧化，也易脱水，需要阻止这些反应时，就得保护羟基，常用的保护方法有： ①酯化法

由于酯在中性和酸性条件下比较稳定，可用生成酯的方法保护羟基。常用的保护基是乙酰基，反应后可通过碱性水解除去。 ②苄醚法

苄醚在碱性条件下是稳定的，反应完成后可在催化剂上加氢氢解除去。 ③四氢吡喃醚法

醇的四氢吡喃醚能耐强碱、格氏试剂、烃化剂和酰化剂等，因此使用十分广泛。醇与二氢吡喃在酸存在下反应即可引入四氢吡喃基。同样在温和的酸性条件水解，保护基被除去。 b.醛基和酮基的保护

羰基具有多种反应性能，是较活泼的官能团之一，有机合成中常用生成缩醛和缩酮的方法来降低它们的活性。

乙二醇和乙二硫醇是常用的羰基保护剂，它们与醛、酮作用生成环缩醛、环缩酮，对还原试剂如钠的醇溶液，钠的液氨溶液、硼氢化钠、氢化铝锂、催化加氢，中性或碱性条件下的氧化剂以及各种亲核试剂都很稳定，因此可在这些反应中保护羰基。缩醛和缩酮对酸敏感甚至很弱的草酸水溶液或酒石酸水溶液都能有效地除去保护基。

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OHOCH2CH2OHCO2EtTsOHOOO1.LAHCO2Et2.H/H2OOH

+c.氨基的保护

氨基具有易氧化、烷基化和酰基化的特点。氨基酰化是保护氨基的常用方法，乙酸酐与胺反应生成乙酰胺在一般情况下起保护作用。

NH2Br2/H2ONH2BrBrBrAc2ONHCOCH3Br2NHCOCH3OHH2OBr-NH2Br

但是简单酰基的除去需要较强的酸性或碱性，当对分子的其它部位产生不利的影响时，可采用氯甲酸苄酯来保护氨基，然后加氢氢解除去保护基—苄氧羰基（简写为CBZ），还可采用氯甲酸叔丁酯来保护氨基，然后在酸性条件下水解除去保护基—叔丁氧羰基（简写为BOC） d.羧基的保护

羧基由羰基和羟基组成的由于两个官能团的相互影响使羰基活性降低而羟基的活性升高，因此羧基的保护实际上是羟基的保护，通常用生成酯的形式保护羧基，除去甲酯或乙酯需要较强的酸或碱，可采用生成叔丁酯（用弱酸水解除去）、苄酯（用氢解还原除去）来保护，这些酯可由相应羧酸的酰氯与醇来制备。

e.碳碳不饱和键的保护

烯烃易被氧化、加成、还原、聚合、移位是最易发生反应的官能团之一。炔烃反应活性较烯烃稍弱。将烯烃（双键）首先与卤素反应转变为邻二卤化物，随后可用锌粉在甲醇、乙醇或乙酸中脱卤再生出碳碳双键。此反应条件温和生成烯烃时没有异构化及重排等负反应，因此是在氧化分子中其它基团时保护双键的方法。

炔烃（三键）与卤素加成生成四卤化物，用上述方法也可脱卤再生炔烃（三键）。

∆*使用保护基使合成路线至少增加两步，如有可能的话，应尽量避免进行基团的保护。

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二、导向基团的使用

对有机合成来说，反应发生的部位有其本身的结构或连接的基团所决定。有时反应如在常规方法下直接进行，在几个位置都可能发生反应而导致副产物的生成，给以后的分离带来麻烦。因此如需反应在指定的位置上进行，需要在该反应进行之前，在反应物中先引入一基团来控制反应进行的方向，这一策略称为导向基团的使用。同保护基团一样，导向基团应具有引入方便，除去容易的特点。

导向基团在取代芳烃中的应用较为常见。芳烃中可采用的导向基团有磺酸基、氨基、硝基、和叔丁基等。磺酸基是间位定位基，另外，当具有一个邻、对位定位基团的芳烃，需要发生亲电反应时，由于邻位受原有基团的空间效应影响，将主要得到对位取代的产物。为了能制备单一的邻位取代物，可用磺酸基将对位暂时封闭起来，待反应完成后，再利用水解脱去磺酸基。例如，邻硝基苯胺的合成：

NH2Ac2ONHCOCH3H2SO4NHCOCH3HNO3H2SO4SO3HNH2H2OH2SO4SO3HNHCOCH3NO2O2N

氨基是第一类定位基团，通常可以用硝基的还原而获得，待需要的反应完成后，可通过重氮化除去氨基。

ClFeHClO2NNH2Cl1.Ac2O2.Br2/Fe+3.H/H2O-4.OHNHCOCH3Br1.NaNO2/HClCl2.H3PO2ClBr

例如，邻溴苯酚的合成：

OHH2SO4OHSO3HBr2 / H2OBrOHSO3HSO3HOHSO3HBrH2SO4 / H2O

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叔丁基的引入也可对对位进行暂时的封闭，然后利用芳环上的傅-克反应是可逆反应的原理除去叔丁基。该方法比磺酸基的优越之处是，烷基是活化基团，使以后的反应更容易进行。 三、极性反转（Umpolung）

在有机分子中，某个原子或基团的反应性（亲电性或亲核性）发生改变的过程。

应用极性反转策略，可以根据合成设计的需要改变结构单元的反应性从而使合成设计更具灵活性。例如卤代烃的烃基一般用作亲电试剂，如果需要相应的烃基以亲核试剂引入可将其转变成格氏试剂此时即实现烃基的极性反转：

RNuNu-REMgE+R - X RMgX 亲电中心亲核中心

含炔氢的叁键碳一般用作亲核试剂（亲核中心）将其转变成炔基溴后可用作亲电试剂（亲电中心）：

-Br2RC CH RC C RC CBr

羰基化合物的α-氢具有酸性易被夺走形成烯醇负离子，因而α-碳常用作亲核中心，引入电负性大的卤原子后带部分正电荷，可用作亲电试剂：

RCOCH3RCOCH2Br亲电中心亲核中心亲电中心亲核中心 SS亲核中心R'XSSRR'R醛基碳一般用作亲电中心可以进行如下极性反转用作亲核中心：

RCHOHSCH2CH2CH2SHBF3R'X亲电中心SS1,3—二噻烷RHBuLi亲电中心RCOR'HgCl2/H2O

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四、反应选择性的利用

化学选择性反应发生在何种官能团上反应的选择性区域选择性反应发生在该官能团上的什么位置反应的取向如何立体选择性发生在该官能团上的反应立体化 学如何

1.反应的化学选择性

当分子中含有两个（或多个）活性官能团而只想使其中之一起反应时必须考虑试剂的化学选择性。

反应的化学选择性 当有两个活性不同的官能团时通过选择合适的试剂总是可以只使较活泼的官能团单独起反应。 当一个官能团能起两次反应时，第一产物和原料将与试剂竞争反应。只有当第一产物的活泼性弱于原料时才能制备第一产物，否则将只得到起两次反应的产物。 当需要使较不活泼的官能团起反应或者当与一个官能团反应所得的产物和原料一样活泼或更活泼时可以采用保护基的策略。 当产物的活性比原料小时，通过选择合适的试剂可以做到使两个相同的官能团中的一个起反应。 将两个相同的官能团转变成一种只能起一次反应的衍生物。 当两个相同的官能团活性相同或相近时应避免企图只使其中之一起反应。 2.反应的区域选择性 反应的区域选择性即反应的取向是学习有机反应时必须特别引以注意的问题。

反应的取向 ①酚负离子一般进行氧上烷基化。 ②不对称试剂对碳碳重键的亲电加成遵守马氏规则。 ③芳环上的亲电取代反应遵守定位效应规律。 ④对极性重键的亲核加成试剂的负电性性部分加在带正电荷的碳原子上。 ⑤对α，β—不饱和化合物的加成 参见醛酮部分 3.反应的立体选择性 有机分子的生理活性决定于分子的立体化学。例如化合物A具有强烈而愉快的气味，可用作铃兰香料，但其反式异构体B没有气味。

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CHOHOAHOBCHO

立体专一反应 取代反应 ①SN2反应—被进攻的手性中心的构型反转 ②有邻基参与的亲核取代反应—被进攻的手性中心的构型保持 ③E2消除反应—被消除的两个基团处于反式共平面 烯烃的加成反应 ④溴化—反式加成 ⑤环氧化—顺式加成 ⑥高锰酸钾（或四氧化锇）氧化—顺式邻二羟基化 ⑦过氧酸环氧化继而水解——反式邻二羟基化 ⑧催化氢化—顺式加成 重排反应 ⑨重排反应—迁移基团的构型保持 环加成 ⑩Diels-Alder反应

第三节、分子骨架的构筑

一、形成碳碳键的反应

通过形成碳碳键的反应达到增长碳链的目的，用于这一目的的主要反应有：Corey-House反应、Grignard反应、Reformatsky反应、Aldol反应、Claisen反应、Michael反应、Wittig反应、LDA产生的碳负离子与亲电试剂的反应和烯醇负离子等价物—烯胺和烯醇硅醚与亲电试剂的反应（参见醛酮和羧酸衍生物）。

1.利用Corey-House反应

R' -XR2CuLiAr-XR -R'Ar-R

2.利用Grignard反应

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OHOHRCH2OH伯醇RR'CHOHR'OR'R''RR'R''COHH仲醇叔醇HCO2R''R'CO2R''OR2CHOH1.RMgX2.H/H2O+仲醇叔醇伯醇R2CR'OHRCH2CH2OHRCHORCOR'RCOR'HCONMe2R'CONR''2R'CN醛酮酮

使用格氏试剂时必须注意格氏试剂在制备和应用中的限制：

R'C CHH2OHOR'RMgXR'C CMgX+ RHMg(OH)XR'OMgXR'RCHZR'XRCH2ZLDARCHZ1.(H)R\"O-+ RH+ RH

3.利用LDA产生碳负离子与烷基化试剂和醛酮反应

(H)R\"OHR'RCHZR'+2.H/H2O

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此环对格氏试剂及有机锂和氧化剂稳定在酸性条件下能开环再生羧基RCH2CO2H+HOH2N1.n-BuLi2.R'X+CH3CH3RCH2 ON CH3CH3n-BuLi ORCH+Li-CH3CH3R'X3.H/H2O+N RR'CHCO2HH/H2O ORR'CHN CH3CH3

4.利用烯醇负离子等价物—烯胺与亲电试剂反应

利用烯胺可以实现酮的α位烃基化和酰基化：

RCOC1.HNR6H6/2'/TsOH/C2.RCOCl+3.H/H2OMichael AdditionHCCOHNR2'TsOH/C6H6/+COH/H2ORCOCl/Et3NCRCOCCNR2'RXCRC+C+NR2'NR2'1.HNR6H6/2'/TsOH/C2.RX+3.H/H2OCCORO常用的仲胺NH四氢吡咯NH吗啉H/H2O+NH六氢吡啶

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二、断裂碳碳键的反应

通过断裂碳碳键的反应达到缩短碳链的目的，用于这一目的的主要反应有：碳碳重键的氧化降解反应、卤仿反应、邻二醇的氧化降解反应、逆Aldol反应、逆Claisen反应和逆Diels-Alder反应等。

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